Блокаторы кальциевых каналов механизм действия

Фармакология и фармация

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Большая часть российского рынка блокаторв кальциевых каналов формируется за счет импортных. Потребности в циннаризине и нифедипине почти полностью удовлетворяются за счет импорта. 

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов

Ионы кальция необходимы для поддержания работы сердца. Поступая в клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и проводимость. В клетку ионы Са2+ попадают через ион-слективные кальциевые каналы, которые находятся в фосфолипидной мембране клеток сердца. Мембрана отделяет цитоплазму от межклеточной среды. Все Са2+-каналы делятся на две большие группы: потенциалзависимые и рецепторуправляемые. В свою очередь, в зависимости от проводимости, времени жизни в открытом состоянии, скорости активации или инактивации, потенциалзависимые Са2+-каналы делятся на четыре типа: дигидропиридинчувствительные Са2+-каналы L-типа, Са2+-каналы Т-, N- и Р-типа. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна и непосредственно влияют на процесс сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы Са2+ проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Это приводит к возникновению разницы потенциалов, который измеряется как мембранный потенциал между цитоплазмой и межклеточной жидкостью. Движение ионов в клетку и из клетки возвращает мембранный потенциал к исходному уровню.

При повышенной нагрузки на сердце, компенсаторные механизмы не справляются с перегрузкой и развивается острая недостаточность сердца. При этом в сердечной мышце происходит избыточное накопления внутри клеток ионов натрия и кальция, нарушения синтеза макроэргических соединений, закисления внутриклеточной среды с последующим нарушением процессов сокращения и расслабления сердечного мышечного волокна. Это ведет к снижению силы и скорости сокращения сердечной мышцы, увеличению остаточного систолического объема и диастолического давления, расширению полостей сердца. А так как сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, то если подавить трансмембранный вход Са2+ и его количество в цитоплазме клетки, то ее готовность к сокращению уменьшатся. Критическое повышение внутриклеточного Са2+ может приводить к повреждению клетки и ее гибели вследствие чрезмерной ее активации при недостаточном энергетическом обеспечении.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление Са2+ через кальциевые L–каналы. Механизи действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток.

В результате этого уменьшается нагрузка на миокард и снижается тонус гладких мышц артерий (сосудорасширяющий эффект), снижается повышенное артериальное давление, изменяется формирование потенциала действия (воздействуют на проводящую систему сердца, нормализуя сердечный ритм), уменьшается агрегация тромбоцитов (снижается риск тромбообразования) снижается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Поэтому блокаторы кальциевых каналов находят широкое применение в современной медицине.

Блокаторы кальциевых каналов или селективные антагонисты кальция — это группа препаратов, которые первоначально предназначались для лечения стенокардии. Первый препарат этой группы — верапамил, являющийся производным хорошо известного папаверина, — был синтезирован в Германии в 1962 году. С конца 60-х — начала 70-х годов прошлого века было установлено, что блокаторы кальциевых каналов оказывают не только антиангинальное действие, но и способны снижать системное артериальное давление. С тех пор антагонисты кальция стали широко применять в лечении артериальной гипертензии (устойчивое высокое артериальное давление). Блокатры кальциевых каналов также хорошо проникают в ткань мозга, и ограничивают вход ионов кальция в нервные клетки, что приводит к тому, что блокируются кальцийзависимые механизмы гибели нейронов (так называемого апоптоза) при острой церебральной ишемии. В этом проявляется нейропротективное действие блокаторов кальциевых каналов.

Основные показания к применению блокаторов кальциевых каналов

Основными показаниями к применению блокаторов кальциевых каналов являются:

  • Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия (при гипертонических кризах, для снижения артериального давления;
  • Стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала (форма коронарной недостаточности, отличающаяся продолжительными (до 1 часа) приступами болей).
  • Сочетание стенокардии с брадикардией (замедление частоты сердечных сокращений менее чем 60 в минуту),
  • Стенокардия, сопровождающаяся наджелудочковыми нарушениями ритма, тахикардией (частота сердечных сокращений более 100 ударов в минуту).
  • Наджелудочковая (синусовая) тахикардия.
  • Экстрасистолия (нарушение ритма сердца, характеризующееся возникновением одиночных или парных преждевременных сокращений сердца (экстрасистол), вызываемых возбуждением миокарда). Сами по себе экстрасистолы совершенно безопасны. Их называют «косметические аритмии». Однако у лиц с болезнями сердца наличие экстрасистол является дополнительным неблагоприятным фактором трепетания и мерцания предсердий.
  • Острые нарушения мозгового кровообращения Хроническая цереброваскулярная недостаточность, дисциркуляторная энцефалопатия, вестибулярные расстройства, укачивание в транспорте, мигрень.
  • Гипертрофическая кардиомиопатия (первичные невоспалительные поражения миокарда невыясненной этиологии (идиопатические), не связанные с клапанными пороками или внутрисердечными шунтами).
  • Болезнь и синдром Рейно (болезнь неясной этиологии, характеризующаяся приступообразными спазмами артерий пальцев кистей, реже стоп, проявляющаяся их побледнением, болями и парестезиями (нарушениями чувствительности)).
  • Сочетание пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, хронической мерцательной аритмии с артериальной гипертензией.
  • Сфера применения БКК не ограничивается кардиологией и ангионеврологией. Есть и другие, более «узкие» и менее известные показания к назначению данных препаратов. К их числу относится профилактика холодового бронхоспазма, а также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спастическое сокращение диафрагмы. Циннаризин обладает антигистаминными свойствами и может применяться при аллергических реакциях немедленного типа — кожном зуде, крапивнице. Нужно отметить, что в последнее время БКК в связи с их нейропротективными и психотропными свойствами используют в комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.

    Фармакологические эффекты блокаторов кальциевых каналов

    Перечислим важнейшие фармакологические эффекты данных препаратов в сфере кардиогемодинамики:

  • расслабление гладких мышц сосудов, что ведет к снижению АД, уменьшению пост- и преднагрузки на сердце, улучшению коронарного и церебрального кровотока, микроциркуляции, снижению давления в малом круге кровообращения; с этим связано гипотензивное и антиангинальное действие БКК;
  • уменьшение сократимости миокарда, что способствует снижению АД и уменьшению потребности сердца в кислороде; эти эффекты также необходимы для гипотензивного и антиангинального действия;
  • мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия (участвует в снижении АД);
  • расслабление мускулатуры внутренних органов (спазмолитический эффект);
  • замедление автоматизма клеток синусового узла, угнетение эктопических очагов в предсердиях, снижение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (антиаритмическое действие);
  • торможение агрегации тромбоцитов и улучшение реологических свойств крови, что важно для лечения болезни или синдрома Рейно.
  •  

    Классификация блокаторов кальциевых каналов.

    У различных БКК фармакологические свойства выражены неодинаково. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с несколько различающимися гемодинамическими эффектами:

  • Дигидропиридины
  • Фенилалкиламины;
  • Бензотиазепины.
  • Флунаризины.
  • Подгруппа дигидропиридинов делится на 3 поколения препаратов. Каждое последующее поколение превосходит предыдущее по эффективности, безопасности и фармакокинетическим параметрам.

    Классификация блокаторов кальциевых каналов.

    Подгруппа Препараты Краткая характеристика
    Дигидропиридины I поколение: Нифедипин короткого действия, Нифедипин ретард (длительного действия)

    II

    поколение: Нифедипин GITS (непрерывного действия), Фелодипин

    III

    поколение: Амлодипин, Лацидипин, Нимодипин

    У данных препаратов преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и применяется при нарушениях мозгового кровообращения
    Фенилалкиламины Верапамил, Верапамил ретард Сильно выражено влияние на проводящую систему сердца, а именно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от входа ионов кальция, и на предсердно-желудочковый узел, в котором для развития потенциала действия имеет значение вход ионов кальция и натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, отчетливо уменьшают и сократимость миокарда, а действие на сосуды у них выражено слабо.
    Бензотиазепины Дилтиазем, Дилтиазем ретард Эти препараты примерно в равной мере влияют на сердце и на сосуды, но несколько слабее, чем группа нифедипина.
    Флунаризины Циннаризин В терапевтических дозах препараты данной группы оказывают расширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому применяются в основном при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах. Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других бассейнов, а также на сердце незначительно и существенного клинического значения не имеет.

    Таблица1.

    По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на следующие группы:

  • короткого действия
  • (до 6-8 часов) — кратность приема; 3-4 раза в сутки (верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие);

  • средней продолжительности действия
  • (8-12 ч) — принимаются 2 раза в сутки (исрадипин, фелодипин и другие);

  • длительного действия
  • (до 24 ч) — эффективны при приеме 1 раз в сутки (нитрендипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина);

  • сверхдлительного действия
  • — их антигипертензивный эффект продолжается более 24-36 часов (амлодипин).

    Недостатком короткодействующих лекарственных форм является как небольшая продолжительность их действия, так и резкие перепады концентрации в крови, в результате чего повышается риск развития инсульта или инфаркта миокарда. Все блокаторы кальциевых каналов липофильны, на 90-100% всасываются в пищеварительном тракте и выводятся из организма через печень, однако по важным фармакокинетическим параметрам, таким, как биодоступность и период полужизни в плазме крови, они значительно отличаются друг от друга.

    Длительность действия Препарат Биодоступность, % Период полужизни в плазме крови, ч Время достижения максимальной концентрации в плазме крови, ч
    Короткого действия Верапамил 10-30 4-10 1-2
    Дилтиазем 30-40 2-7 1-2
    Нифедипин 23-30 2-6 0,6
    Средней продолжительности действия Фелодипин 12-16 3-14 1,5
    Исрадипин 17-33 7-8 1,6
    Лацидипин 3-52 7-8 1
    Длительного действия Фелодипин ретард 12-16 10-36 2-8
    Верапамил ретард 10-30 12 1-2
    Нифедипин ретард 60-75 12 4
    Сверхдлительного действия Амлодипин 60-80 35-52 6-12

    Источник: справочник лекарств.

    Сравнительная характеристика и основные принципы назначения блокаторов кальциевых каналов

    Лекарственное средство должно быть эффективным, иметь как можно меньше побочных эффектов и наилучшим образом справляться с заболеваниями. Если препарат удовлетворяет всем требованиям, которые к нему предъявляются, тогда он считается качественным.

    Все блокаторы кальциевых каналов обладают достаточным количеством побочных эффектов, поэтому при выборе данного лекарственного средства необходимо быть очень внимательным, чтобы не было противоположного эффекта.

    Блокаторы кальциевых каналов следует применять систематически поэтому к ним предъявляют определенные требования:

  • при монотерапии препарат должен эффективно снижать АД, сохранять антигипертензивную эффективность;
  • при длительном применении, обладать продолжительным действием, обеспечивающим контроль АД при введении 1–2 раза в сутки;
  • быть хорошо переносимым;
  • не вызывать синдрома отмены при внезапном прекращении его применения;
  • не вызывать нежелательных метаболических эффектов (не ухудшать липидный, углеводный, пуриновый обмен, не нарушать баланс электролитов);
  • улучшать показатели здоровья населения (снижать частоту возникновения осложнений, смертность);
  • быть относительно недорогим.
  • Блокаторы кальциевых каналов удовлетворяют поставленные требования не полностью, каждый препарат имеет свои преимущества и недостатки, которые необходимо тщательно проанализировать прежде, чем назначать какой-либо препарат. В таблице 3 дана сравнительная характеристика наиболее распространенных блокаторов кальциевых каналов, используемых в клинической практике. Основные принципы, которыми необходимо руководствоваться при назначении данных препаратов, приведены в таблице 4. Однако при лечении необходимо учитывать все факторы, которые могут оказывать неблагоприятный эффект особенно индивидуальную непереносимость данного препарата и все сопутствующие заболевания.

    Сравнительная характеристика препаратов блокаторов кальциевых каналов.

    Препарат Недостатки Преимущества
    Нифедипин Побочных эффектов намного больше, чем у других блокаторов кальциевых каналов.

    Часты симптомы связанные с вазодилатацией (ощущение приливов крови, жжения; тахикардия, артериальная гипотензия), боли за грудиной (иногда по типу стенокардии), что требует немедленной отмены препарата;
    возможны головная боль, нарушения зрения, миалгии, парестезии в конечностях, кратковременное изменение зрения, усталость, нарушения сна.
    Осторожно назначать больным сахарным диабетом, т.к. возможна гипергликемия. После внезапной отмены нифедипина может развиваться гипертонический криз или ишемия миокарда («феномен отмены»). Недостаток нифедипина также заключается в необходимости многократного его приема, что не только создает неудобства для больных, но и служит причиной достаточно резкого суточного колебания АД.

    Увеличивает выведение натрия и воды из организма.

    В терапевтических дозах не угнетает проводимость миокарда.

    Практически не обладает антиаритмической активностью.
    Антигипертензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с исходно повышенным артериальным давлением.

    Способен быстро снижать АД, особенно при приеме под язык.

    Средство скорой помощи для амбулаторного купирования гипертонических кризов, снижения транзиторных подъемов АД.

    Высокая эффективность в отношении снижения АД, быстрота наступления эффекта и низкая стоимость сделали нифедипин практически народным лекарственным средством для лечения некоторых форм стенокардии, артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

    Амлодипин Максимума действия амлодипина можно ожидать через неделю от начала его приема, т.к. медленно всасывается после приема внутрь и постепенно начинает действовать, то есть он непригоден для быстрого снижения АД. Высокая биодоступность.

    Длительность действия, обусловленная его медленным высвобождением из связи с рецепторами.

    Может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой. Обладает выраженым гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца. Имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость.

    Хорошо переносится пациентами безопасен и эффективен у больных АГ в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью.

    Лацидипин Небольшая биодоступность. Недавно на рынке, мало проведено клинических исследований. Оказывает постепенное и длительное антигипертензивное действие.
    Фелодипин В большинстве случаев побочные реакции имеют дозозависимый характер, появляются сразу после начала лечения. Данные реакции носят временный характер и проходят со временем. Часты случаи возникновения отеков на фоне применения данного препарата. Эффективен и хорошо переносится пожилыми пациентами вне зависимости от возраста или сопутствующей патологии, не оказывает негативного эффекта на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль

    Основной фармакодинамической чертой препарата является его сильная сосудистая селективность. Гладкомышечная резистивная мускулатура особенно чувствительна к фелодипину.

    Нимодипин Наиболее частые побочные эффекты: гипотония, тахикардия, пастозность, покраснение лица; диспепсические явления; расстройства сна, повышение психомоторной активности.

    На рынке присутствует только импортный препарат. Дорогой. Неудобно вводить (вводится внутривенно). Практически не влияет на проводимость в AV и SA узлах и сократимость миокрада. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов.

    Блокирует кальциевые каналы в определенных участках мозга, оказывает положительное влияние на способность к обучению и память (ноотропное действие). Эффективен при нарушении мозгового кровоовбращения.
    Верапамил При применении больших доз, особенно у предрасположенных пациентов, возможны выраженная брадикардия, AV блокада, артериальная гипотензия, появление симптомов сердечной недостаточности. У пациентов с ИБС или цереброваскулярной недостаточностью чрезмерное снижение АД на фоне антигипертензивной терапии может привести к развитию инфаркта миокарда или нарушениям мозгового кровообращения. При быстром в/в введении в единичных случаях — полная поперечная блокада сердца, асистолия, коллапс.
    Верапамил может вызывать бессимптомную атриовентрикулярную блокаду I степени или преходящую брадикардию.
    Антиишемический эффект при регулярном приеме верапамила возрастает. Не наблюдается ортостатической гипотензии или рефлекторной тахикардии не вызывает изменений в систолической сердечной функции у пациентов с нормальной функцией желудочков. Оказывает эффективное антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях. Замедляется сократимость желудочков при трепетании или мерцании предсердий. Восстанавливает синусовый ритм при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии

    Действие Верапамила редко может приводить к атриовентрикулярной блокаде II или III степеней тяжести, брадикардии или в редких cлучаях к асистолии.

    Дилтиазем Способность быстро достигать максимальной концентрации, так же быстро проходит действие препарата, опасность возникновения брадикардии. Дилтиазем является одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов современной кардиологии, не влияющий на липидныи и углеводный обмен. Эффективен при наджелудочковых аритмиях уменьшает периферические и почечные эффекты ангиотензина II.
    Циннаризин Почти не влияет на АД.

    иногда возможно умеренная сонливость, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства; в этих случаях уменьшают дозу. При выраженной артериальной гипотензии. У отдельных больных пожилого возраста появляются (или усиливаются) экстрапирамидные симптомы. Усиливает действие седативных средств и алкоголя.

    Мало побочных эффектов. На рынке данных препаратов самый дешевый.

    Повышает устойчивость тканей к гипоксии. Оказывает непосредственное спазмолитическое действие на кровеносные сосуды, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества.

    Источник: справочник лекарств.

    Таблица 3. Основные принципы назначения блокаторов кальциевых каналов.

    Показания к применению Название препарата Режим дозирования
    Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия.

    Стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала.

    Сочетание стенокардии с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, выраженной артериальной гипертензией.

    Гипертрофическая кардиомиопатия.

    Болезнь и синдром Рейно.

    Препараты группы нифедипина. Нифедипин -5–10 мг 3–4 раза/сутки, (для купирования гипертонического криза — 5–10 мг под язык Нифедипин ретард- 10–20 мг 2 р/с после еды;

    Нифедипин GITS— 60–90 мг 1 р/с.

    Фелодипин — 2,5–10 мг 1 р/с ,доза увеличивается постепенно;

    Амлодипин -2,5–10 мг 1 р/сутки (дозу повышают постепенно, максимальная доза — 10 мг в сутки);

    Лацидипин — 2–4 мг 1 р/с, (начинают с 2 мг, через 3–4 недели при недостаточном эффекте повышают дозу до 4–6 мг), принимать препарат можно неопределенно длительное время;

    Стенокардия сопровождающаяся наджелудочковыми нарушениями ритма, тахикардией.

    Наджелудочковая (синусовая) тахикардия, экстрасистолия, трепетание и мерцание предсердий.

    Сочетание пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, хронической мерцательной аритмии с артериальной гипертензией.

    Прежде всего БКК из группы верапамила, или дилтиазема. Верапамил — 40–80 мг 3–4 р/с, при недостаточном эффекте, 80–120 мг 3–4 р/с курс лечения может продолжаться до 6–8 месяцев. Верапамил SR- 120 мг 2 р/с или по 240 мг 1 р/с;

    Дилтиазем — 60–90 мг 3 р/с, макс. суточная доза — 360 мг (по 90 мг 4 раза);

    Дилтиазем SR — по 120–180 мг 1–2 раза в сутки.

    Острые нарушения мозгового кровообращения Производные дигидропиридина;

    Нимотоп является препаратом выбора при субарахноидальных кровоизлияниях. Цинаризин.

    Циннаризин-25-75 мг 3 р/с.

    Нимотоп-30 мг 3р/с

    Источник: инструкции к препаратам.

    C

    текущей ситуацией и прогнозом развития российского рынка блокаторов кальциевых каналов можно познакомиться в отчете Академии Конъюнктуры Промышленных Рынков «Рынок блокаторов кальциевых каналов в России».

    Автор:

    Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков

    Тел.: (495) 918-13-12, (495) 911-58-70
    Email: mail@akpr.ru
    WWW: www.akpr.ru

    Об авторе:

    Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков оказывает три вида услуг, связанных с анализом рынков, технологий и проектов в промышленных отраслях — проведение маркетинговых исследований, разработка ТЭО и бизнес-планов инвестиционных проектов.

    · Маркетинговые исследования
    · Технико-экономическое обоснование
    · Бизнес-планирование


    Если вы заметили орфографическую, стилистическую или другую ошибку на этой странице, просто выделите ошибку мышью и нажмите Ctrl+Enter. Выделенный текст будет немедленно отослан редактору



    Source: www.medlinks.ru

    Добавить комментарий